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《柳葉刀-兒童與青少年健康》（The Lancet Child & Adolescent Health）近日在線發(fā)表一篇有關EV-A71疫苗上市后效果研究的論文，本研究由復旦大學公共衛(wèi)生學院余宏杰教授課題組完成。研究發(fā)現(xiàn)，EV-A71疫苗可有效預防6-71月齡兒童感染EV-A71引起的非重癥手足口病，全程兩劑次EV-A71疫苗可有效預防EV-A71相關手足口病，未發(fā)現(xiàn)EV-A71疫苗可預防CV-A6或CV-A16相關手足口病。
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作者介紹
余宏杰
教授、博士生導師
復旦大學公共衛(wèi)生學院教授，博士生導師，公共衛(wèi)生安全教育部重點實驗室（復旦大學）主任。中國科學院大學醫(yī)學院兼職教授、香港大學榮譽教授。兼任全球流感疫苗行動計劃顧問組（GAP）成員、WHO免疫策略專家咨詢委員會（SAGE）流感疫苗專家組成員。獲國家自然基金委“杰出青年基金”資助、教育部“長江學者特聘教授”、國務院“政府專家特殊津貼”等獎項。擔任Infectious Diseases of Poverty 等期刊的編委，并長期擔任《柳葉刀》等20余種國際期刊的審稿人。
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論文介紹??
EV-A71疫苗上市后效果研究，可有效預防EV-A71相關手足口病
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手足口病（Hand, foot and mouth disease, HFMD）是主要由腸道病毒A組中EV-A71、CV-A16和CV-A6等血清型引起的一種兒童常見傳染病，5歲以下兒童高發(fā)。HFMD多為自限性疾病，伴發(fā)熱、手足部皮疹、口腔皰疹等癥狀。部分病例病情進展迅速，可發(fā)生累及神經(jīng)系統(tǒng)的嚴重并發(fā)癥，甚至死亡或引起嚴重后遺癥[1]，此類病例主要由EV-A71感染所致[2]。1997年起，HFMD在亞太地區(qū)暴發(fā)流行，僅中國每年報告病例數(shù)已超100萬例[3]，由不同血清型腸道病毒所致的HFMD暴發(fā)流行已成為包括中國在內(nèi)的亞太地區(qū)的重大公共衛(wèi)生問題[4]。目前針對HFMD尚無特異治療藥物。中國已研發(fā)成功單價EV-A71滅活疫苗（基于C4a基因亞型），并于2016年注冊上市。該疫苗的完整接種程序為間隔28天接種兩劑。EV-A71疫苗在中國屬二類疫苗，需自費接種，未列入國家免疫規(guī)劃項目[5]。疫苗的3期臨床試驗顯示對EV-A71感染所致非重癥HFMD的保護效力>90%[6-8]，但是針對EV-A71疫苗上市后的疫苗效果評價研究較少，尤其缺乏評價針對臨床嚴重程度較重結局的效果研究。
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檢測-陰性設計（Test-negative Design，TND）是一種特殊的病例對照研究設計，近年來被廣泛應用于評價流感疫苗在真實世界中的保護效果[9]。按照TND的研究設計，首先納入滿足特定臨床病例定義的病人，再根據(jù)實驗室病原學檢測結果將病人分為病例組（病原學檢測結果陽性）和對照組（病原學檢測結果陰性），在通過數(shù)學模型調(diào)整相關混雜因素后，比較兩組病例的疫苗接種比例，從而得到疫苗的保護效果[10]。與傳統(tǒng)隨機臨床試驗研究和隊列研究相比，TND研究在評價疫苗保護效果方面有著其獨特的優(yōu)勢。TND研究只需要對符合臨床病例定義的病人進行病原體實驗室檢測，是一種簡單高效的評價疫苗效果的手段[11]。最重要的是，這種研究設計可以減少由于病例組和對照組就醫(yī)行為不同而產(chǎn)生的偏倚[11-13]。
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本研究采用檢測-陰性設計對于疫苗效果開展評價，前瞻性納入了2017-2018年在河南省兒童醫(yī)院（鄭州）因手足口病住院的兒童作為研究對象。研究采集了調(diào)查對象的EV-A71疫苗接種史，包括疫苗接種劑次數(shù)和每一劑的接種日期。兒童在住院前必須接種兩劑疫苗才算作完成全程疫苗接種，在住院前接受過一次接種的病人歸為單次疫苗接種者，入院前從未接種過EV-A71疫苗的兒童定義為未接種疫苗者。采用實時熒光定量PCR（qRT-PCR）技術對研究對象的咽拭子和糞便樣本進行檢測，以確定其是否感染EV-A71病毒、CV-A16、CV-A6或其他腸道病毒。本文通過條件Logistic回歸模型對疫苗效果進行多因素分析，控制了年齡、時間、父母受教育程度、居住地類型等潛在混雜因素的影響。本研究評估了EV-A71疫苗預防EV-A71相關的手足口病住院病例的效果，主要有以下三個方面的發(fā)現(xiàn)：
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1. 全程兩劑次EV-A71疫苗可有效預防EV-A71相關HFMD，疫苗效果為85.4%（95% CI 53.2~95.4），單劑次疫苗也可能提供保護，疫苗效果為63.1%（13.1~84.3），尤其是24-71月齡兒童，接種單劑次疫苗與EV-A71相關HFMD的風險降低存在關聯(lián)（p=0.044），疫苗效果為77.9%（4.3~94.9），但接種單劑次疫苗在6-23月齡兒童中的效果為40.8%（-71.1~9.5）。
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2. EV-A71疫苗可有效預防6-71月齡兒童感染EV-A71引起的非重癥HFMD，且接種兩劑次EV-A71疫苗預防非重癥結局的效果優(yōu)于重癥結局，全程接種預防非重癥病例的疫苗效果為91.1%（35.1~98.8），針對重癥病例為73.3%（-32.6~94.6）。單次接種EV-A71疫苗效果的95%CI在非重癥病例和重癥病例中均涵蓋零，但針對非重癥病例疫苗效果有更高的點估計值。
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3. 未發(fā)現(xiàn)EV-A71疫苗可預防CV-A6或CV-A16相關HFMD。全程和單劑次接種EV-A71疫苗，預防CV-A6相關HFMD的疫苗效果分別為-2.5%（-51.4~30.7）和-26.1%（-101.5~21.1）；預防CV-A16相關HFMD的疫苗效果分別為-10.1%（-72.6~29.7）和-6.1%（-77.8~36.7），這與前期的EV-A71疫苗免疫原性的結果是一致的，即EV-A71疫苗接種誘導產(chǎn)生的抗體不能對CV-A16和CV-A6感染產(chǎn)生保護作用[14]。
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本研究利用住院HFMD病人，估計了EV-A71疫苗預防HFMD的效果，揭示了不同臨床嚴重程度和年齡組的疫苗保護效果可能存在差別，拓展了對EV-A71疫苗在真實世界使用后疫苗效果的理解。EV-A71疫苗在中國的接種率仍較低，許多兒童僅接種一劑而非推薦的全程兩劑；若該疫苗的費用能被涵蓋在醫(yī)療保險中，其接種的覆蓋面預期將會擴大，對于疫苗免疫政策的制定具有啟示意義。本研究還提示隨著其它腸道病毒（如CV-A6）在我國和世界范圍內(nèi)的流行比例不斷上升[15]，有必要開發(fā)針對多種腸道病毒血清型的多價疫苗，以更加有效地控制HFMD流行，并降低其疾病負擔。
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中國現(xiàn)有的EV-A71疫苗都基于C4A基因型EV-A71毒株開發(fā)，可能無法對所有基因譜系(如C2或C4B)的EV-A71病毒提供類似的充分保護[16]。雖然目前在中國大陸流行的EV-A71病毒株大多屬于C4基因型，但由于持續(xù)的型內(nèi)重組和型間重組，不排除EV-A71病毒未來發(fā)生遺傳漂變和遺傳轉移的可能性，從而影響單價EV-A71疫苗在人群中的效果。所以，有必要對EV-A71的疫苗效果和病毒基因進化開展長期監(jiān)測，本研究所采用的檢測-陰性設計，可為今后開展EV-A71疫苗效果的長期監(jiān)測提供方法學的模板。
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